编者按：随着单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术的迅速发展，该技术以其卓越的分辨率解析了不同细胞类型的基因表达模式。这一技术的使用揭示了共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者小脑和前额叶皮层中特异性的转录变化。研究显示，A-T患者中小胶质细胞显著活化，并增强了对神经元的细胞毒性。这不仅为理解A-T的病理机制提供了新的视角，也为开发针对性的治疗策略铺平了道路。探索单细胞测序的力量，您将揭开生命科学领域更多未知的秘密！

研究背景

共济失调-毛细血管扩张症（A-T）是一种因ATM基因突变引发的遗传病，导致神经系统退化与运动协调障碍。为揭示其分子机制，研究者采用snRNA-seq技术分析A-T患者小脑与前额叶皮层的转录组变化，发现小胶质细胞显著活化，类似于神经退行性疾病的特征。通过诱导多能干细胞（iPSC）模型，研究进一步证实A-T小胶质细胞表现出促炎性激活，并增加了对神经元的细胞毒性，这一发现强调了胶质细胞活化与神经元损伤之间的联系，为A-T的治疗提供了新线索。

文章详情

文章题目：ATM缺乏诱导的小胶质细胞活化促进共济失调-毛细血管扩张症中的神经退行性变
发表时间：2024年01期
期刊名称：Cell Reports
影响因子：7.5
实验平台：单细胞核转录组测序
DOI：10.1016/j.celrep.2023113622

研究结果

1. 单核RNA测序揭示A-T患者小脑和前额叶皮层的转录特征

利用snRNA-seq技术，研究者分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层，发现这两个脑区在细胞类型特异性基因表达上与健康对照组存在显著差异，为后续研究奠定了基础。

2. 神经病理学特征及小胶质细胞群的变化

snRNA-seq技术成功重现了A-T小脑的神经病理特征，发现胶质细胞群体显著增加，特别是星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，其数量明显高于对照组。同时，特定的小脑疾病基因主要富集于浦肯野细胞和颗粒细胞，强调了细胞类型特异性基因表达的重要性。

3. A-T中钙信号失调的影响

A-T患者小脑细胞的转录失调，特别影响钙信号通路与浦肯野神经元。基因本体（GO）富集分析显示，浦肯野细胞中下调的基因显著富集于钙相关通路，ATM功能丧失可能导致钙稳态异常，从而引发浦肯野神经元的异常放电模式以及共济失调表型。

4. 广泛的细胞类型转录失调与小胶质细胞活化

在对比A-T小脑与前额叶皮层的基因表达变化后，研究者观察到A-T小脑小胶质细胞表现出更强的活化特征，在与炎症相关的神经元死亡基因方面有显著上调。这表明A-T中小脑细胞间存在广泛的分子变化。

5. 小胶质细胞的活化特征与衰老及神经退行性疾病的相似性

A-T小脑的小胶质细胞表达多种活化标志物，特别是补体基因C1QA、C1QB、C1QC和C3显著上调。这些特征与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相似，进一步分析表明A-T小胶质细胞共享与衰老和其他神经退行性疾病中观察到的转录组学特征。

6. A-T小胶质细胞的细胞内激活及其对神经元的影响

通过iPSC衍生模型，研究者发现A-T小胶质细胞表现出NF-кB和I型干扰素信号的细胞内激活，导致促炎性细胞因子的分泌增加。共培养实验结果表明，A-T小胶质细胞在与神经元共培养时显著增加了细胞毒性，尤其在与A-T神经元共培养时，其细胞毒性最高。这一结果表明，A-T小胶质细胞的促炎性相互作用强化了对神经元的细胞毒性。

主要结论

本研究通过snRNA-seq和snATAC-seq分析肿瘤核心与周边脑组织的配对样本，揭示了从肿瘤核心浸润到周边组织的肿瘤细胞在转录组水平上更接近少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。此外，研究发现AP-1在所有状态下均活跃，而BACH1表现出相反的趋势。联合抑制AP-1和BACH1可以更有效地减缓小鼠模型中的肿瘤进展，从而延长生存期。这些发现为治疗神经退行性疾病提供了新的思路，彰显了尊龙凯时在生物医疗研究领域的影响力。