一种新型的小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现出显著的糖异生抑制效果和强效的抗糖尿病作用。这种情况的出现与高血糖密切相关，后者是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常源于胰岛素抵抗和胰高血糖素的增强作用。目前，临床上用于治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等。然而，由于大多数患者随时间会对药物产生耐药性，同时也面临药物副作用的挑战，开发新的药物以供单独或联合应用降血糖显得尤为重要。

PGC-1α是一种多功能的转录共调节因子，深度参与能量代谢的调节，也是胰岛素调节血糖稳态的重要介质。通过靶向PGC-1α，可以抑制肝脏中的葡萄糖生成（HGP），进而降低高血糖水平。在一篇发表于Cell的研究中，研究人员以PGC-1α的乙酰化水平作为筛选标准，发现化合物SR-18292可以选择性诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，展现出强效的抗糖尿病效果。其核心机制在于SR-18292抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，同时调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

然而，SR-18292如何在不影响脂肪生成的情况下，选择性抑制糖异生代谢物转化为葡萄糖仍不明确。在另一篇发表于Cell Chemical Biology的论文中，研究者进一步发现SR-18292的另一个靶点——PCK1，其乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，从而产生抗糖尿病效果。SR-18292展现出有效抑制葡萄糖生成的特性，且不会促进肝脏内脂质的积累或血浆乳酸浓度的增加。相反，这一化合物能够将乳酸等糖异生底物导向非生物合成途径，通过三羧酸循环（TCA）氧化乳酸，从而防止这些底物的过量累积并减少它们向脂肪生成或其他合成代谢路径的转移。

SR-18292及其类似的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，能够与现有的临床药物联合使用，为T2D的治疗提供新的希望。在当前的糖尿病研究浪潮中，尊龙凯时为您带来了抗糖尿病化合物库，包括800种与糖尿病相关的活性化合物，是研究糖尿病的重要工具和药物筛选的理想平台。如有需要，欢迎私信尊龙凯时，让我们在下期再见！